广东医学科技奖拟推荐项目公示

广东医学科技奖医学科学技术奖、医学科学技术普及奖推荐项目：

1.推荐奖种：广东医学科技奖医学科学技术奖二等奖

2.项目名称：口腔鳞癌侵袭转移的分子机制及其研究平台建设

3.推荐单位：中山大学附属第一医院

4.推荐意见：该项目在广东省自然科学基金面上项目等的资助下开展了口腔鳞癌侵袭转移机制的系列研究，研究发现口腔鳞癌的发生发展、淋巴结转移以及预后与SOD2(超氧化物歧化酶)、MTUS1/ATIP(线粒体肿瘤抑制基因)、Bmi1(干细胞标志物)等基因的异常表达密切相关，同时发现不同侵袭转移潜能的口腔鳞癌细胞株存在SOD2、MTUS1/ATIP、Bmi1等的差异表达；口腔鳞癌SOD2高表达可通过H2O2依赖性MAPK-Snail信号通路促进口腔鳞癌的侵袭转移；原癌基因C-myc可通过靶向SOD2和Bmi1调控口腔鳞癌干细胞的侵袭转移；口腔鳞癌MTUS1/ATIP低表达可通过激活ERK-Snai2信号通路促进口腔鳞癌细胞侵袭转移；研究发现SOD2、MTUS1、Bmi1等可作为口腔鳞癌侵袭转移的标志物及治疗新靶点。该课题组建立了口腔鳞癌的研究平台，包括口腔鳞癌数据库、样本库和PDX动物模型，并利用这些平台开展了口腔鳞癌发病及侵袭转移机制的研究、生物标志物以及化疗药物筛选等的研究；举办了国家继续教育项目《PDX模型构建及应用技术培训班》；该平台同时为国内多个著名院校的科研机构提供口腔鳞癌的研究样本、PDX模型，以及共享数据库。该系列研究共发表SCI论文7篇，课题组成员多次在国内外大型学术会议上进行口腔鳞癌侵袭转移机制研究的专题报告；培养了博士生4名/硕士生6名。以上推广应用推动了学科的发展以及人们对口腔鳞癌侵袭转移机制的认识，为将来开发口腔鳞癌的诊断试剂盒和治疗靶点药物提供依据。同意提名口腔鳞癌侵袭转移的分子机制及其研究平台建设项目申报2020年度广东省医学科学技术奖二等奖。

5.项目简介：口腔鳞状细胞癌是口腔颌面部常见的恶性肿瘤，华南地区（湖南、海南、台湾等地），由于有咀嚼槟榔的习惯，导致口腔鳞癌的发病率居高不下，这给社会造成严重的负担。口腔鳞癌由于其特殊的解剖结构，早期即可发生临近器官的侵袭和颈部淋巴结转移，这严重制约了口腔鳞癌的治疗疗效。因此阐明口腔鳞癌侵袭转移机制，对其精准诊断、靶点治疗及预后预测具有重要的指导意义。

本项目在广东省自然科学基金面上项目(2015A030313017)等的资助下开展了口腔鳞癌侵袭转移机制的系列研究，研究发现口腔鳞癌的发生发展、淋巴结转移以及预后与SOD2(超氧化物歧化酶)、MTUS1/ATIP(线粒体肿瘤抑制基因)、Bmi1(干细胞标志物)等基因的异常表达密切相关，不同侵袭转移潜能的口腔鳞癌细胞株存在SOD2、MTUS1/ATIP、Bmi1等的差异表达；口腔鳞癌SOD2高表达可通过H2O2依赖性MAPK-Snail信号通路诱导细胞上皮间质转化（EMT），从而促进口腔鳞癌的侵袭转移，该研究结果也在本课题组关于涎腺腺样囊性癌的研究中得到证实；口腔鳞癌干细胞在口腔鳞癌的侵袭转移中起重要作用，原癌基因C-myc可通过靶向调控SOD2和Bmi1调控口腔鳞癌干细胞的侵袭转移；口腔鳞癌MTUS1/ATIP低表达可通过激活ERK-Snai2信号通路促进口腔鳞癌细胞侵袭转移的能力。以上研究成果共发表SCI论文7篇，包括Free Radic Biol Med；Mol Oncol和BMC Cancer 2009等杂志，这些研究成果已被包括Annu Rev Pharmacol（IF18.523），Oncogene, Cancer Res, BBA - Rev Cancer，Antioxid Redox Sign等国外著名期刊，以及Ogbureke教授主编的《Oral Cancer》所引用，并在这些后续的研究中证实SOD2、MTUS1、Bmi1等可作为口腔鳞癌侵袭转移的标志物及治疗新靶点。课题组成员多次在国内外大型学术会议上进行口腔鳞癌侵袭转移机制研究的专题报告，包括广东省口腔颌面外科年会、中国抗癌协会肿瘤微创外科年会以及美国AACR年会；培养了博士生4名/硕士生6名，他们中大部分已成为所在医院的学术和业务骨干，其中一名硕士研究生获得2012年广东省优秀硕士论文和2012年教育部博士研究生学术新人奖。以上的推广应用大大推动了学科的发展以及人们对口腔鳞癌侵袭转移机制的认识，为将来开发口腔鳞癌的诊断试剂盒和治疗靶点药物提供依据，对提高口腔鳞癌患者的生存率具有重要的意义。

为了更好地开展口腔鳞癌的相关研究，课题组建立了多个口腔鳞癌的研究平台，包括口腔鳞癌数据库和样本库、PDX动物模型，为口腔鳞癌基础和临床研究提供可靠的生物标本及相关数据信息，课题组利用这些研究平台开展了口腔鳞癌发病及侵袭转移机制的研究、生物标志物以及化疗药物筛选等的研究；该平台同时为国内多个著名院校的科研机构提供口腔鳞癌的研究样本、PDX模型，以及共享数据库，为将来的多中心研究提供研究平台，因此该平台建设具有重要的临床意义及广泛的应用前景。

6.客观评价：[成果报告]<1>本项目为关于SOD2、Bmi1、MTUS1 在口腔鳞癌发病及侵袭转移中的作用及其作用机制的研究。在所查资料范围内，本项目论文发表（SOD2:2012年；Bmi1：2014年；MTUS1:2012年）之前，①国内外已见探讨 SOD2 的表达水平与舌鳞癌患者转移状态相关性的研究报道，但未见进一步探讨其具体作用机制。国内可见检测口腔鳞癌组织标本SOD表达水平的研究报道，广东省内可见研究发现Cu/Zn-SOD表达与舌鳞癌的分化程度和转移相关的研究报道。②国外可见探讨Bmi1表达对舌鳞癌细胞预后预测价值的研究报道，国内可见探讨Bmi1基因 RNAi 对喉癌细胞Hep2增殖及侵袭能力能力影响的研究报道，广东省内可见探讨miR-15b及其靶蛋白BMI1表达与舌鳞癌患者化疗耐药和预后关系的研究报道，国内外均未见Bmi1在口腔鳞癌发病及侵袭转移中的作用及其作用机制的研究报道。③国外可见研究发现MTUS1是人头颈部鳞癌的候选肿瘤抑制基因之一的研究报道，未见探讨MTUS1在口腔鳞癌发病及侵袭转移中的作用及其作用机制的研究报道。国内未见相关报道。<2>本项目为关于SOD2通过H2O2依赖性Snai1信号通路调控口腔鳞癌侵袭转移的研究。在所查资料范围内，在本项目论文发表（2012 年）之前，国外可见探讨SOD2的表达水平与舌鳞癌患者转移状态相关性的研究报道，可见研究发现口腔鳞癌中Snai2表达导致细胞-细胞粘附改变和运动性增加的研究报道，国内及广东省内均可见探讨其他信号通路在口腔鳞癌侵袭转移中作用的研究报道，国内外均未见探讨SOD2通过H2O2依赖性Snai1信号通路调控口腔鳞癌侵袭转移的研究。<3>本项目为关于C-myc靶向SOD2信号通路调控口腔鳞癌干细胞侵袭转移的研究。在所查资料范围内，在本项目论文发表（2015年）之前，国内外均可见检测C-myc在口腔鳞癌中的表达水平的研究报道，国内可见探讨wnt/B-catemn信号通路在鳞癌干细胞迁移及侵袭中的作用的研究报道，广东省内可见研究发现 C-myc 通过上调 fas mRNA 表达介导舌鳞癌细胞凋亡的研究报道，均未见探讨 C-myc 靶向 SOD2 信号通路调控口腔鳞癌干细胞侵袭转移的研究报道。<4>本项目为关于 C-myc 靶向 Bmi1 信号通路调控口腔鳞癌干细胞的侵袭转移的研究。在所查资料范围内，在本项目论文发表（2015 年）之前，国内外均分别可见检测C-myc或Bmi1在口腔鳞癌中表达水平的报道，广东省内可见研究发现C-myc通过上调fas mRNA表达介导舌鳞癌细胞凋亡的研究报道，均未见探讨C-myc靶向Bmi1信号通路调控口腔鳞癌干细胞侵袭转移的研究报道。<5>本项目为关于MTUS1/ATIP3a通过ERK-Snai2信号通路调控口腔鳞癌侵袭转移的研究。在所查资料范围内，在本项目论文发表（2016年）之前，国外可见研究发现MTUS1是人头颈部鳞癌的候选肿瘤抑制基因之一的研究报道，可见研究发现ERK-Snai2信号通路对辐射诱导的肺上皮细胞上皮-间质转化调控作用的研究报道，国内可见探讨EGFR和ERK与舌鳞癌增殖转移关系的研究报道，可见探讨甲状腺乳头状癌组织中 MTUS1 基因 mRNA 表达情况的研究报道，均未见 MTUS1/ATIP3a 通过 ERK-Snai2 信号通路调控口腔鳞癌侵袭转移的研究。[同行评议]：<1>Amins等认为申请者发现改变SOD2的表达通过 SOD2-H2O2信号通路显著影响舌鳞癌的侵袭和转移，研究为肿瘤侵袭转移的机制提供新的思路和证据。----------Amin S, Yang P, Li Z.Pyruvate kinase M2: A multifarious enzyme in non-canonical localization to promote cancer progression[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2019, 1871(2): 331-341.<2>Glorieux等认为申请者发现的过氧化氢酶和SOD2控制癌细胞的生长和迁移过程，探究了过氧化氢酶在癌细胞中的表达调控，参与破译调控过氧化氢酶表达的分子机制，对未来癌症促氧化剂化疗的发展具有至关重要的意义。---------Glorieux C, Zamocky M, Sandoval J M, etal. Regulation of catalase expression in healthy and cancerous cells[J]. Free Radic. Biol.Med, 2015, 87: 84-97.<3>Jung 等认为申请者发现口腔癌细胞中 SOD2 的上调与远处转移、预后较差、总体生存率和无病生存率较低有关。因此 SOD2 上调对肿瘤进展至关重要。----------Jung C H, Kim E M,Song J Y, et al. Mitochondrial superoxide dismutase 2 mediates γ-irradiation-induced cancer cell invasion[J]. Exp. Mol. Med, 2019, 51(2): 14.<4>Tanaka 等认为申请者发现的 Bmi1 过表达在舌鳞癌发生发展及侵袭转移中的作用标志着Bmi1可作为舌癌治疗的靶点。---------- Tanaka T, Atsumi N, Nakamura N, et al. Bmi1-positive cells in the lingual epithelium could serve as cancer stem cells in tongue cancer[J].Sci Rep, 2016, 6: 39386.<5>Molina 等认为申请者发现低水平 MTUS1 和 ATIP3 与口腔癌患者总体生存率降低有关，突出了ATIP3作为实体肿瘤新的预后标志物的潜在重要性。------------ Molina A, Velot L,Ghouinem L, et al. ATIP3, a novel prognostic marker of breast cancer patient survival,limits cancer cell migration and slows metastatic progression by regulating microtubule dynamics[J]. Cancer Res, 2013, 73(9): 2905-2915.[专家评审意见]：针对C-myc靶向Bmi1调控舌鳞癌干细胞侵袭转移的研究专家评审意见：该项目已完成合同所制定的各项指标，获得相关的理论成果及新的技术和方法：①检测Bmi1调控舌鳞癌侵袭转移是否与舌鳞癌干细胞相关；②研究Bmi1在舌鳞癌干细胞侵袭转移中的作用；③研究 C-myc靶向调控 Bmi1 及其调控舌鳞癌干细胞侵袭转移的能力。研究已阐明舌鳞癌干细胞在舌鳞癌侵袭转移中起重要作用，舌鳞癌侵袭转移的新机制：C-myc 靶向调控 Bmi1 的表达，通过激活 EMT的相关调控通路，诱导细胞 EMT，维持舌鳞癌细胞中干细胞群体的活力，最终导致舌鳞癌的侵袭转移。研究阐明了舌鳞癌干细胞在舌鳞癌侵袭转移中的作用及其机制，肿瘤干细胞与肿瘤的发生、转移、复发、化疗耐药和放疗耐受密切相关，因此对其机理的阐明可为将来舌鳞癌侵袭转移的早期诊断、预后预测提供可靠的分子标志物，并为其提供治疗靶点，对提高舌鳞癌患者的生存率具有重要的意义。9篇论文发表在SCI杂志上，3篇中文论文发表在核心期刊上，并培养了博士生 2 名。

7.推广应用情况:①总结发表论文：本项目有关口腔鳞癌侵袭转移的研究成果共发表SCI论文7篇，包括 Free Radic Biol Med；Mol Oncol；Int J Biol Sci等杂志，这些论文共被他引132次。已被包括Annu Rev Pharmacol，Oncogene, Cancer Res, BBA-Rev Cancer，Antioxid Redox Sign 等国外著名期刊，以及Ogbureke教授主编的《Oral Cancer》所引用；并在这些后续的研究中证实 SOD2、Bmi1、MTUS1是口腔鳞癌侵袭转移的标志物之一，可作为口腔鳞癌侵袭转移的新治疗靶点。②会议交流及宣传推广：本项目积极开展学术交流，课题组成员多次在国内外大型学术会议上进行口腔鳞癌侵袭转移机制研究的专题报告，包括美国 AACR、ASCO 年会、广东省口腔医学会口腔颌面外科年会、中国抗癌协会肿瘤外科微创专委会年会等；通过会议的宣讲交流推动并促进了学科发展。③人才培养：本项目培养了博士生4名，硕士生6名，他们中大部分已成为所在医院的学术和业务骨干，其中一名硕士研究生获得2012年广东省优秀硕士论文和2012年教育部博士研究生学术新人奖。人才培养推动了口腔颌面外科的学科发展。④继续教育培训：本项目人员举办了2019年国家继续教育项目《PDX模型构建及应用技术培训班》，这对推动我国 PDX 模型标准化研究及应用，加速抗肿瘤新药研发进程，助力肿瘤个体化精准治疗具有重大意义。⑤交流合作：协助指导多家单位研究生的培养工作，包括中山大学光华口腔医学院、中山大学附属孙逸仙纪念医院、中山大学附属肿瘤医院、江西中医药大学附属医院口腔颌面外科等单位研究生的培养。⑥平台建设：课题组建立了口腔鳞癌的研究平台，该平台已为国内多个著名院校的科研机构提供口腔鳞癌的研究样本、PDX 模型，以及共享数据库，为口腔鳞癌多中心研究提供研究平台。

8.知识产权证明目录：无

9.代表性论文目录： 

10.完成人情况，包括姓名、排名、职称、行政职务、工作单位、完成单位，对本项目的贡献： 

11.完成单位情况，包括单位名称、排名，对本项目的贡献

中山大学附属第一医院、排名第一

本项目的全部内容由本单位独立完成：①进行项目总体设计；②进行口腔鳞癌侵袭转移机制的研究并总结口腔鳞癌侵袭转移的分子机制理论；③建设口腔鳞癌的相关研究平台（数据库、样本库及PDX动物模型）；④进行本项目的推广应用工作。

（注：本院口腔科博士赵婷婷参与信息：6.赵婷婷，主治医师、无、中山大学附属第一医院、钦州市第一人民医院、参与口腔鳞癌侵袭转移机制（MTUS1）的研究）